编者按：脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占成人脑肿瘤的36%，世界卫生组织（WHO）基于特征性组织形态学和有丝分裂指数将其分为I级（良性）、II级（非典型性）和III级（恶性）3个等级。但是，脑膜瘤具有临床异质性，有时很难用经典的组织病理学特征进行预测。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本作为一种用于癌症和其他疾病研究的宝贵资源，可以完整地保存样本的组织学和形态学结构，基于FFPE蛋白提取液的蛋白质组学分析将多方面地揭示与疾病相关的功能信息，从而用于识别疾病的分子模式或筛选具有特定功能的生物标志物。
今年5月，PapaioannouM-D研究团队于Neuro-Oncology发表了题为“Proteomicanalysisofmeningiomasrevealsclinicallydistinctmolecularpatterns”的文章，该研究对69例福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）脑膜瘤样本切片进行了Labelfree定量蛋白组学分析，揭示了不同等级和临床参数的脑膜瘤具有不同的蛋白质组学特征，并开发了能够预测临床行为的分子替代物。
方法流程
研究结果
1.肿瘤位置是驱动不同蛋白质组学模式的关键临床特征69个样本共鉴定出个蛋白质。通过非矩阵分解（NMF）方法得到了2个与肿瘤位置密切相关的主要聚类（图1C），两聚类间的种显著差异的蛋白将脑膜瘤分为凸形脑膜瘤和颅底脑膜瘤。基因集富集分析（GSEA）进一步发现，凸性脑膜瘤磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物靶的雷帕霉素（mTOR）通路中的蛋白富集，而颅底脑膜瘤中Notch通路的蛋白（MFAP2和MFAP5）富集（图1D）。可见，肿瘤位置不同驱动了不同的蛋白质组学模式。图1蛋白质模式的无监督聚类可区分空间上不同的脑膜瘤
2.脑膜瘤分级与不同的蛋白质组模式相关为比较不同WHO分级脑膜瘤之间的蛋白质模式差异，将II级和III级合并为恶性脑膜瘤组，并与I级进行比较。二者共有种显著差异的蛋白，可将组织病理学上具有侵袭性的肿瘤与良性肿瘤分开（图2A-B）。GSEA分析进一步发现，I级脑膜瘤中基质蛋白、糖胺聚糖代谢和阿片信号传导途径显著富集；II?III级脑膜瘤中rRNA处理、染色质重塑和肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及c-Myc癌途径显著富集（图2C）。以上结果说明，脑膜瘤分级与不同的蛋白质组模式相关，其特定癌基因在更高病变级别中富集。图2组织病理学良性（WHOI级）和非典型/恶性（WHOIIIII级）脑膜瘤的蛋白质组学差异
3.临床侵袭性与特定的蛋白质组特征和生物学途径相关
为更好地开发能够预测临床行为的分子替代物，将原发性脑膜瘤根据复发时间进行临床侵袭性分组，分为侵袭性肿瘤（复发时间3年）和非侵袭性肿瘤(急性期没有复发且至少3年或以上未出现侵袭性复发)，两组共有个显著差异的蛋白（图3A）。GSEA分析进一步显示不同WHO等级的通路之间存在相似性（图3B）。采用机器学习的方法开发了基于蛋白质丰度模式预测脑膜瘤复发特征的预后分类器，筛选了用于预测侵袭性的11种特征蛋白，准确率高达95%，并且，Kaplan-Meier复发曲线也证实蛋白质模式可以区分具有不同临床行为的脑膜瘤（图3D）。可见，侵袭性肿瘤具有独特的蛋白质模式。图3鸟枪蛋白组学可以定义相关的生物学途径，预测脑膜瘤的复发模式
4.GSEA与其他相关临床脑膜瘤参数的相关性
对大小脑膜瘤进行分析发现，分别产生了41和39个显著、非重叠变化的蛋白质，这些变化的层次聚类仅与肿瘤大小相关（图4A）。GSEA还揭示了与肿瘤大小有关的生物学过程：大肿瘤中表皮生长因子受体信号和细胞凋亡通路富集，小肿瘤中K-ras和蛋白酶体通路富集（图4B）。WNT途径在非放射脑膜瘤中富集，而放射史肿瘤中干扰素-α反应、整合素和E-钙粘蛋白信号富集（图4C）。值得注意的是，放射史还与高丰度水平的线粒体蛋白质相关，如SLIRP、AK4、COXCB1、PKM和NDUFS4（图4D）。以上结果分析了可能与特定蛋白质模式相关的其他临床特征，这些发现强调了在临床上常见的脑膜瘤亚组中过度表达的蛋白质和被激活的途径，以指导脑膜瘤的个体化管理。图4关键临床脑膜瘤参数之间的通路水平差异
小编总结
该文章针对目前最大的脑膜瘤队列的FFPE样本进行了蛋白质组学分析，揭示了不同临床表现患者的不同蛋白质组学模式，包括WHO分级、肿瘤位置、肿瘤大小、复发时间和辐射暴露，其亮点在于使用NMF（详情