快讯
西班牙时间-03-18，西班牙生物技术公司PeptomycS.L.，宣布其基于Omomyc穿膜肽的新型Myc抑制剂——OMO-已获得西班牙药监局AEMPS批准进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以评估其安全性和有效性。
长期以来，Myc一直被认为是一个“难以成药”的癌症靶点，但Peptomyc在小鼠模型中已证实Omomyc穿膜肽(CCP)的有效性和安全性，并成功开发了用于治疗多种肿瘤类型的抗-Myc肽。OMO-是有史以来第一个临床上可行且直接的Myc抑制剂。
Ⅰ期临床试验将招募20名不同癌症类型的实体肿瘤晚期患者，且这些患者的病情在此前的治疗中已经恶化。这项研究将在西班牙的三个不同中心进行：Valld’HebronUniversityHospital(HUVH)、HMSanchinarroUniversityHospital、FundaciónJiménezDíazUniversityHospital。关于穿膜肽
穿膜肽，即细胞穿透肽(CellPenetratingPeptides，CPPs),也称为蛋白转导域或膜转运蛋白，是一类由不多于30个氨基酸残基组成的、能够直接穿过细胞膜进入细胞的多肽。CPPs不仅可以自己穿透细胞膜进入细胞，而且能够运载多种生物学活性物质(包括比其相对分子质量大倍的外源性大分子)进入细胞内，并发挥相应的生物学活性和治疗作用。其转导效率高且不会造成细胞损伤，这一特性保证了各种大分子药物细胞内的高效输送。目前细胞穿膜肽的类型有多种，根据其来源主要可分为以下3类：1）天然存在的CPPs：一般是指天然蛋白质的多肽区域，主要是将蛋白质向细胞内转运。例如Tat(HIV-1）的核转录激活蛋白是最经典的，也是最早发现的CPP；
2)人工合成的CPPs：天然存在的CPPs大多富含精氨酸或赖氨酸残基，科学家们利用这一特性可合成多聚精氨酸或多聚赖氨酸类CPPs，或者从应用的角度出发对天然的CPPs进行修饰，合成一些穿膜效率更高的CPPs，例如transportan，MPG，pep-1等。其中，Pep-1是第一个获批上市的CPP(商品名：Chariot)。
3)嵌合而成的CPPs：一般是指由两条或以上的天然存在的序列融合而成的多肽，也属于一类人工合成的CPPs。
CPPs的一个重要特点是可以携带多种不同大小和性质的生物活性物质进入细胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptidenucleoacid,PNA）、蛋白质、质粒DNA、siRNA、nm的脂质体、噬菌体颗粒和超顺磁性粒子等，这一性质为其成为靶向药物的良好载体提供了可能。CPPs作为载体的优势在于低毒性和无细胞类型的限制，尽管CPPs可输送不同类型的物质进入细胞，但其实际应用多集中于寡肽、蛋白质、寡聚核苷（oligonucleotides，ONs)或类似物的细胞转运。
CPPs在多肽研究中占有一席之地，通常起辅助作用，但又很难被代替。通常在多肽的C端或者药物分子的一段引入一个穿膜肽片段，然后此穿膜肽可以将多肽分子或药物分子带入到指定类型的细胞内，随后分子在细胞内发生生物化学反应，科研人员对此进行观察研究。研究人员常用的序列是九聚精氨酸，八聚精氨酸，或者八聚组氨酸等同氨基酸序列。表1.CPPs的种类目录
关于Myc和Omomyc
致癌基因Myc是一种转录因子，参与多种生物学过程，包括细胞增殖、代谢和凋亡，是癌症中多个被改变的通路的中心节点。在大多数肿瘤类型中，疾病的侵袭性与Myc活性异常高相关。但目前市场尚无Myc抑制剂。致癌基因Myc是一种转录因子，具有调控基因转录的重要作用，控制着多达15%的人类基因表达，既能刺激细胞增殖又能诱导细胞凋亡，转录因子Myc家族包括：C-Myc、N-Myc、L-Myc。如果Myc出现问题，细胞增殖就会失控进而引发癌症。实际上，绝大多数肿瘤都存在Myc的异常，包括宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和胃癌。现在，脑瘤也被证明与Myc有关。图1.Myc的调节机理和干预措施Omomyc与Myc结构相似，可以阻止Myc控制的基因转录。Myc抑制剂——Omomyc可抑制Myc在肿瘤中的高表达。《Intrinsiccell-penetratingactivitypropelsOmomycfromproofofconcepttoviableanti-MYCtherapy》一文中对Omomyc治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和耐受性做了详细论述。同时，Omomyc在可转换的转基因小鼠模型中，表现出独立于驱动致癌性病变或起源组织的治疗窗口，且仅在正常组织中引起轻度和可逆性副作用。Omomyc给药后能够迅速到达肿瘤部位，并成功抑制靶点，降低肿瘤分级，促进病情消退。Omomyc最初是通过鼻内给药，30min内可到达肺部，24h后，仍可在肿瘤细胞细胞核内检测到Omomyc。图2.Omomyc在小鼠模型中显示的治疗效果由于这种给药方式只适用于原发性肺肿瘤，因此科学家们希望能够通过优化，实现Omomyc的系统性给药。在Soucek(Peptomyc的联合创始人兼CEO)及其团队的努力下，成功实现了Omomyc的静脉注射给药，Omomyc不仅抑制了小鼠皮下NSCLC异种移植瘤的生长，而且可与包括紫杉醇在内的现有标准治疗方法产生协同作用。同时，与独立疗法相比，Omomyc与紫杉醇的联合疗法更优，几乎完全消除了肿瘤的生长，从而延长了小鼠的存活时间。此外，Omomyc本身具有出色的细胞穿透特性，可有效进入细胞并发挥强大的抗Myc活性，从而诱导癌细胞死亡。研究还发现，Omomyc进入细胞的主要机制之一是巨胞饮（macropinocytosis，细胞从微环境中捕获营养物质的一种机制）。Omomyc发挥抗癌作用不仅仅是通过阻断增殖和诱导细胞凋亡，还触发了免疫反应。这种抑制剂能够改变由癌细胞释放以欺骗免疫系统的分子，且可能还促进了淋巴细胞向肿瘤内浸润。总之，OMO-源自Omomyc穿膜肽，有望成为市场上一流的用于肺癌治疗的新型Myc抑制剂。
长期以来，肽和蛋白质通常不被列入候选药物的行列，因为其大分子体积和亲水性质通常会损害他们在生物膜上的渗透，直到年人们发现某些源自人类免疫缺陷病Tat反式激活蛋白的阳离子肽可以穿透活细胞后，肽和蛋白质才成为了生物制药候选物，穿膜肽逐渐成为药物研究中的热点。当前火热的PDC便是通过连接子将抗癌制剂与穿膜肽或靶向肽相连，PDC是未来多肽药物的研发方向之一，有关更多多肽药物的研发趋势可