撰文：澳大利亚西澳大学十四叔
专家审核：医院李晶教授
近日，美国德克萨斯大学的MD·安德森癌症研究中心发表了关于CAR-T细胞治疗的6项总结，详细介绍了CAR-T细胞疗法在临床上所遇到的问题以及该如何解决。
自年MD·安德森癌症研究中心的第一个CAR-T细胞治疗临床试验启动以来，已经为数百名癌症患者提供了有效治疗。多年来，通过大量临床试验所获得的结果发现，CAR-T细胞通过训练强化患者的免疫系统来发现和杀死癌细胞。
CAR-T细胞疗法，首先从癌症患者的血液中提取出能够保护自身免受癌细胞攻击的T细胞，并将具有导航作用的嵌合抗原受体（CAR）加至T细胞表面，使得T细胞能够更加准确追踪并杀死癌细胞，然后将制备好的CAR-T细胞增殖并重新注入患者的血液中。
目前，全球已经有8款CAR-T细胞疗法获批上市，用于治疗某些类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。通过使用CART细胞疗法，许多癌症患者均产生了显著的效果，某些患者甚至完全消除了癌症。
美国德克萨斯大学（TheUniversityofTexas）的MD·安德森癌症研究中心通过大量CAR-T细胞治疗癌症的研究总结发现。
总结1：CAR-T细胞疗法虽有副作用，但可以控制
与其他癌症治疗方法一样，CAR-T细胞治疗也会产生副作用。
1.最常见和最严重的副作用之一是细胞因子释放综合征（CRS），也称为细胞因子风暴。当输注CAR-T细胞后，机体免疫细胞和肿瘤细胞相互作用的反应过于强烈时，就会出现由于大量细胞因子释放所引发的细胞因子风暴。出现该情况时，患者会出现发热、乏力、肌肉酸痛等轻微的流感样症状，还有可能出现血压下降、组织缺氧等更严重症状甚至可能导致器官衰竭。
细胞因子释放综合征是CAR-T细胞治疗早期的特殊个例副作用。但现在已知Tocilizumab，一种IL-6受体拮抗剂——曾用于青少年关节炎的药物，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗CRS，其可以快速逆转细胞因子释放综合征的发生。
2.免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：研究发现，接受CAR-T细胞治疗后出现ICANS的患者由于机体发生细胞因子显著升高，大脑中内皮受体被激活而导致血脑屏障受到破坏，进一步引起脑内巨大炎症反应发生。患者可能会出现严重神经系统症状，例如定向力、计算力下降，甚至失语。虽无法明确CAR-T细胞治疗引发ICANS发生的确切机制，但目前已有治疗ICANS最有效的治疗方法——糖皮质激素，并且出现ICANS并发症的多数患者在几天后就会康复。
在MD·安德森癌症研究中心淋巴瘤/骨髓瘤科的大量CAR-T细胞治疗临床试验中，虽有一些患者出现程度不同的副作用，但越早对并发症进行干预，患者癌症和并发症方面的病情预后越好。并发症的出现并不能阻止将CAR-T细胞疗法用于癌症的治疗中。
总结2：越早接受CART细胞治疗，预后结果越好
过去，CAR-T细胞疗法通常作为癌症治疗的最后手段，仅被批准用于化疗和干细胞移植治疗均失败的患者。现在，CAR-T细胞疗法的适用范围有所扩大，开始用于已接受过一种无效治疗的患者。一些早期临床试验数据表明，CAR-T细胞疗法在治疗某些癌症方面优于其他疗法。
MD·安德森癌症研究中心中SattvaNeelapu博士领导开展了一项临床试验（ZUMA-12），针对患有大B细胞淋巴瘤患者，一部分患者在治疗初始时就接受CAR-T细胞疗法，另一部分在肿瘤初期未接受CAR-T细胞疗法。研究对比发现初始就接受CAR-T细胞治疗的大B细胞淋巴瘤患者完全缓解率，远高于在治疗开始时未接受CAR-T细胞治疗的患者。根据这一临床试验结果提示，CAR-T细胞疗法将很快成为某些癌症的首选治疗方法。
总结3：CAR-T细胞疗法可以用于治疗更多患者
最初，为了达到FDA批准临床注册的标准，CAR-T细胞疗法适用的癌症患者需要符合严格的要求，例如规定年龄范围内，无合并或合并轻症慢性疾病，不服用会干扰试验药物的药物，非孕期，无肝肾功能异常等条件。但是，这些标准可能排除了许多需要并且只能通过CAR-T细胞治疗而获益的癌症患者。
MD·安德森癌症研究中心中LorettaNastoupil博士领导开展的临床试验表明，不符合CAR-T细胞治疗资格标准的患者在接受CAR-T细胞治疗后与符合标准的患者一样，均表现出良好的治疗效果。此后，患者不再需要接受标准评估就可以获得CAR-T细胞治疗，同时也使得更多的肿瘤细胞已发生扩散的患者生命得到挽救。
总结4：CAR-T疗法需要加强抗癌作用的持久性和有效性
研究发现，许多癌症患者通过CAR-T细胞治疗获得完全治愈，但某些患者在癌症治愈后又再次出现复发。目前仍无法确定发生治愈后癌细胞再次出现的原因，考虑可能是治疗性CAR-T细胞在患者体内耗尽并停止抗癌细胞作用。
除此之外，肿瘤CAR-T细胞治疗后复发还有可能是因为，未被使用的CAR嵌合抗原受体蛋白受到普通T细胞排挤，或者患者体内的CAR-T细胞被患者的其他药物和治疗方式干扰。
因此，CAR-T细胞抗癌治疗相关专家正在努力克服这一问题。目前，仍有许多问题亟待解决：
△多次CAR-T细胞移植长期抗癌效果会比仅移植一次更好吗？
△某些药物是否可以改善或负面影响移植于癌症患者体内CAR-T细胞的持久性和有效性？
△某些基因添加是否可以加强或减弱CAR-T细胞的抗癌能力和持久力？
针对CAR-T细胞持久性和有效性的研究是目前肿瘤相应研究领域的大热话题，许多正在进行的研究将会不断更新我们的知识水平。
总结5：CAR-T治疗实体瘤能力有限，但正在完善中
目前已被证实CAR-T细胞疗法已经彻底颠覆了既往治疗血癌的方法，但其应用于治疗实体瘤的能力仍然有限。
可能的相关原因有：
①CAR-T细胞所追踪的实体瘤上的蛋白质，在正常细胞表面也有表达，这使得CAR-T细胞很难区分肿瘤细胞和健康细胞；
②CAR-T细胞的靶向蛋白质有时可被隐藏在肿瘤细胞内，逃避检测；
③当CAR-T细胞直接移植入癌症患者血液中，实际上更易接近血液中的癌细胞，从而达到抗癌作用；
④CAR-T细胞可能会在试图穿透实体瘤时被耗尽。
针对这些问题，研究人员正在努力克服这些挑战，并已在肺癌、乳腺癌和脑瘤等方面取得显著进展。目前已开展大量针对CAR-T细胞治疗实体瘤的临床试验，相信我们将很快能看到CAR-T细胞疗法在抗击实体瘤方面的进展。
总结6：临床应用中CAR-T细胞的需求远远超过了供应
根据美国MD·安德森癌症研究中心的数据显示，美国国内每年至少有名血癌患者接受常规治疗无效，需要更多的CAR-T细胞用于这一类病人的治疗中去。然而，当前CAR-T细胞的生产速度不够快，满足生产条件的制造商不够多。同时，由于用于抗癌治疗的CAR-T细胞是基于每个患者自身细胞而量身定做的，这是一个缓慢的过程。
通常情况下，患者的CAR-T细胞制备过程需要至少五到六周，然而某些癌症晚期患者可能无法等到。因此，美国MD·安德森癌症研究中心的大量研究人员正在寻找其他替代方案，例如使用健康供体的T细胞来大规模生产，然后将CAR-T细胞冷冻后即需即用。同时在细胞制备工艺上，行业也在不断追求自动化、大规模的生产平台。
除此之外，可以考虑寻找其他潜在抗癌细胞可能，例如CAR-NK细胞（自然杀伤细胞）和TCR（T细胞受体）细胞疗法。KatyRezvani博士和她的团队正在开展将CAR添加到从自然杀伤细胞（NK细胞）中，他们的一项临床试验取得了巨大成功。现在，该研究团队正在进一步探索CAR-NK细胞用于治疗多种类型的实体瘤癌症。
小结：CAR-T细胞疗法可以挽救生命
综上所述，CAR-T细胞疗法是一项可以挽救众多癌症患者生命的治疗方法。已有大量研究证实接受CAR-T细胞治疗的癌症患者远期生存率明显延长，许多生存机会微乎其微的癌症患者同样因CAR-T细胞疗法而获益。
参考资料：
6thingswe’velearnedaboutCARTcelltherapy
