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作者：Daisy
导读：近日，发表在《TheLancetOncology》上的一项研究表明，研究人员首次在临床试验中证明，两种靶向药物对患者的肿瘤在BRAF基因中携带一种称为VE的基因突变的胶质瘤有效，显示出前所未有的活性，包括对治疗表现出耐药性的胶质母细胞瘤。BRAFVE突变通过激活由许多蛋白质组成的MAPK通路来驱动癌症，从而导致不受控制的细胞生长和肿瘤的发展。这两种药物是达拉非尼和曲美替尼，可阻断部分过度活跃的MAPK信号通路。这些患者并未治愈，但对药物有反应的患者获得了显著的持久益处。这项研究打破了人们一直以来认为“永远不会有任何针对胶质母细胞瘤的靶向治疗”的观点。
根据DanaFarber癌症研究所研究人员的一份临床试验报告，两种靶向抗癌药物的联合治疗，在携带罕见基因突变的高度恶性脑肿瘤患者中显示出前所未有的“有临床意义”的活性。
近日，研究人员将这项新的研究结果发表在《TheLancetOncology》上，发表了一篇题为“DabrafenibplustrametinibinpatientswithBRAFVE-mutantlow-gradeandhigh-gradeglioma(ROAR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2,baskettrial”的文章：
这种药物组合阻断了过度活跃的细胞生长信号通路，在45例难以治疗的高级胶质瘤患者中，有三分之一的患者肿瘤缩小了50%或更多，其中包括最具侵袭性的脑肿瘤——胶质母细胞瘤。之所以选择这些患者进行试验，是因为他们的肿瘤在BRAF基因中携带一种称为VE的基因突变。这种突变只在2-3%的高级别胶质瘤患者中发现，但在高达60%的低级别胶质瘤中发现。该研究包括13例低级别胶质瘤患者。在这些患者中，9例对联合用药的治疗有客观反应，有效率为69%。
《TheLancetOncology》报告第一作者、来自哈佛医学院、DanaFarber神经肿瘤学中心主任PatrickWen医学博士说：“这是第一次在临床试验中证明任何靶向药物对胶质母细胞瘤有效。目前对胶质母细胞瘤的所有化疗治疗，有效率都不超过5%，而联合化疗的有效率为33%。40岁以下的患者的有效率甚至更高，约为40%。”
研究中配对的两种药物是达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）。这两种药物都以MAPK通路中的蛋白质为靶点，MAPK通路是一种蛋白质信号链，起着细胞生长开关的作用，可以卡在“开启”的位置，导致不受控制的生长，从而引发肿瘤。
3名患者有完全的缓解，他们的肿瘤在影像学扫描中不再可见，12名患者的肿瘤部分缩小。这些患者并未治愈，但通过一项评估显示，那些对药物有反应的患者获得了显著的持久益处，中位反应持续时间为13.6个月，而另一项评估，显示反应持续时间为36.9个月。
研究结果来自一项名为ROAR（RareOncologyAgnosticResearch）的第二阶段研究，该研究自年以来一直在13个国家的27个社区和学术癌症中心招募患者。这项研究是一项所谓的“篮子”试验，旨在招募具有共同肿瘤特征（本例为BRAFVE突变）的患者，尽管他们可能有一系列不同的癌症。ROAR研究包括甲状腺癌和胆道癌、胃肠道间质瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、低级别和高级别胶质瘤脑瘤等患者。该研究旨在确定达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFVE突变癌症患者的总有效率。BRAF蛋白是一种生长信号蛋白激酶，在调节MAPK信号通路中发挥作用。BRAFVE突变通过激活由许多蛋白质组成的MAPK通路来驱动癌症，从而导致不受控制的细胞生长和肿瘤的发展。
本研究中使用的药物达拉非尼和曲美替尼是口服药物，可阻断部分过度活跃的MAPK信号通路。达拉非尼抑制一种酶B-Raf，曲美替尼抑制称为MEK1和MEK2的分子，这是MAPK通路的一部分。它们被联合用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌。
胶质瘤是起源于神经胶质的癌症——大脑的支持细胞——而不是大脑神经元本身。胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的80%。一些是生长缓慢的低级别胶质瘤，而另一些是侵袭性高级别胶质瘤，包括难以切除且几乎总是复发的胶质母细胞瘤。该报告的作者说，近年来在治疗胶质瘤方面没有重大进展，但有个别报告表明，达拉非尼和曲美替尼联合治疗胶质瘤表现出活性。他们在ROAR研究中的报告表示“是BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）的组合首次在这些难以治疗的胶质瘤中显示出活性，包括历史上对治疗表现出耐药性的胶质母细胞瘤。”
尽管这些药物只对携带罕见VE突变的肿瘤患者有帮助，但Wen说，结果令人鼓舞，“因为人们开始认为，永远不会有任何针对胶质母细胞瘤的靶向治疗。”他补充说，新出现的证据表明，在胶质瘤中可能还有其他靶点可以被设计药物阻断。
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