寻常型白癜风怎么治疗 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/240509/k4p327g.html凭借在血液系统肿瘤的优越成绩，CAR-T细胞疗法成为了“抗癌明星疗法”，但世界上癌症的种类却千千万万，CAR-T的成功也只是冰山一角，在实体瘤领域甚至还是空白一场。
但科学的脚步从未停止，尤其在癌症领域，与CAR-T相关的治疗潜力正在被挖掘。
实体瘤为何要比血液肿瘤更难攻克？这主要还是因为实体瘤微环境中混乱的血管迷宫，这使得细胞疗法很难渗透进去并发挥作用。
而最近的一项研究，宾夕法尼亚大学的研究人员将CAR-T与PAK4抑制剂药物相结合，发现能促进工程化细胞突破并攻击肿瘤，从而就能显著提高小鼠的存活率。利用PAK4抑制剂关闭肿瘤内皮细胞的基因重编程或许就有望让T细胞和工程化的T细胞到达肿瘤内部发挥杀灭癌细胞的作用。
图丨研究发表于NatureCancer杂志上
恶性实体瘤的特征就在于异常的血管，这加剧了免疫敌对的微环境形成，让免疫疗法无从抵抗。
研究人员在实验室中发现，实体瘤中的血管形成是由被称为PAK4的酶引起的肿瘤内皮细胞的遗传重编程所驱动。
如果能够敲除PAK4，是否就能诱导肿瘤内皮细胞中黏附蛋白重新表达，减少血管异常，同时改善T细胞浸润并抑制肿瘤发生呢？
为了验证答案，研究人员在胶质母细胞瘤（GBM）的小鼠模型中进行了实验，这不仅是因为胶质母细胞瘤是一种极具侵略性的脑癌，更因为它有着异常的血管增生和免疫学上的“冷”。
首先，研究人员对多种调节GBM患者内皮细胞中血管活化的激酶或酶进行了全基因组筛选分析。他们发现，用一种药物将GBM内皮细胞中的这种酶敲除，可以恢复粘附蛋白的表达，这对于募集免疫细胞和刺激T细胞向肿瘤的浸润至关重要。
他们发现，敲低PAK4可使内皮细胞的形态从纺锤形外观转变为GBM特征性鹅卵石形状，表明血管的混乱程度降低。换句话说，它“标准化”了微环境。
紧接着，在GBM小鼠模型中，研究人员通过抑制PAK4，也减少了小鼠的血管异常，改善了T细胞浸润并抑制肿瘤生长。
实验终止后，大约80%的PAK4基因敲除小鼠存活了至少60天，而所有野生型小鼠在植入肿瘤后40天内死亡。
与EGFRvIII导向的CAR-T细胞疗法和PAK4抑制剂相比，另一项实验显示，与仅在输注五天后进行CAR-T疗法的小鼠相比，肿瘤生长减少了近80%。值得注意的是，即使其他组的所有小鼠都在肿瘤植入后33天死亡，联合治疗组中仍有近40%的小鼠存活。
该项试验证明了靶向PAK4可能提供重新调节肿瘤微环境的独特机会，同时也为改善基于T细胞的实体瘤癌症免疫疗法提供了急需的机会，这不仅局限于试验中的脑瘤，它还可以同样适用于所有类型的肿瘤，包括乳腺癌、胰腺癌及其他类型，因为血管异常几乎是所有实体瘤的共同特征。
相信随着对基于CAR-T细胞疗法越来越多的认识和不断更为深入的探索，攻克实体瘤将指日可待。
参考文献：
WenjuanMa,YanlingWang,et,al.TargetingPAK4toreprogramthevascularmicroenvironmentandimproveCAR-Timmunotherapyforglioblastoma.[J].NatureCancer..11.30
