高泌乳素血症中西医诊疗进展 [复制链接]

摘要:高泌乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)为常见的一类下丘脑-垂体功能紊乱性疾病。男女均可发病,但以女性为主,临床主要表现为闭经、溢乳、月经稀发、不孕等,该病严重影响了人们的身体健康及生活质量。目前临床西医药物治疗仍以溴隐亭为主,年内分泌学会HPRL临床诊疗指南推荐将卡麦角林作为首选用药,还有外科手术切除泌乳素瘤及放疗等辅助治疗方式,而中医药治疗方法对该病疗效显著,并具有远期疗效好、副作用小的优越性,有良好的应用前景。本文综述近年来HPRL的中西医方面的诊疗进展,为临床高泌乳素血症的诊疗提供一定的参考。

关键词:高泌乳素血症;中西医诊疗;进展

高泌乳素血症是指血中泌乳素(prolactin,PRL)水平高于正常值的一种临床状态，包括显性高泌乳素血症(24小时血中PRL持续升高)和潜在性高泌乳索血症(夜间睡眠时PRL值超过生理范围或月经周期的某一时间—过性升高)，常导致闭经、泌乳、生殖功能下降或不孕等一系列临床综合征。HPRL在普通人群发病率为0.4%，而在生殖障碍女性的发病率高达9%-17%，且女性高于男性，是危害女性生殖健康的一种常见疾病。对于有治疗需求的患者，西医主要以溴隐亭治疗，但价格昂贵，副作用明显，且停药后易反复。因此许多学者进一步寻求中医药、中西药联合应用治疗高泌乳素血症的具体方法，以期获得良好的治疗效果。

１HPRL的病因

1.1西医认识

泌乳素(prolactine,PRL)又称催乳素，是腺垂体后侧位的泌乳细胞所分泌的一种蛋白质类激素，在年首次采用放射免疫法测定出人泌乳素。正常情况下泌乳素的分泌受到下丘脑泌乳素分泌释放抑制因子和泌乳素分泌释放因子的双重调节，各种因素打破这种平衡，致使血中泌乳素(25ng/mL)，则引起HPRL。其病因包括生理性、药物性和病理性三大类。生理性原因主要有哺乳期、月经、剧烈疼痛刺激及进食、运动、睡眠等，可引起泌乳素分泌轻度增加。林红等对例高泌乳素血症患者进行病因分析结果表明服用口服避孕药、雌激素治疗、抗多巴胺药物、抗精神抑郁药和胃病药物，可使PRL值升高到50～ng/mL或更高,但停止用药后泌乳素水平大多可以恢复正常。病理性的HPRL，一方面有下丘脑或垂体性障碍器质性病变致PRL过多分泌，如垂体瘤、脑炎、颅咽瘤、松果体瘤、下丘脑部分性梗死、假性脑瘤、垂体柄切断、部分空泡蝶鞍综合征、垂体功能亢进等；另一方面由于其它内分泌疾病，如甲状腺功能减退、多囊卵巢综合(PCOS)等间接引起HPRL增高，文献报道有6%～20%的PCOS征患者伴有泌乳素水平升高，这可能是由于继发性雌激素刺激泌乳素细胞合成致泌乳素分泌增多所致。特发性高泌乳素血症(即功能性高泌乳素血症)是由非器质性因素引起的下丘脑、垂体功能紊乱。另外，严重的肝肾功能不全亦可引起PRL的异常增高。

1.2中医认识

中医根据其主要临床症状，将HPRL分别归属于“闭经”、“不孕”“溢乳”“自发溢乳”“月经不调”等范畴，因此多从月经病和溢乳方面探讨其病因病机。《竹林女科》论闭经，“以乳众血枯名”。《济阴纲目》谈到“有未产前乳汁自出者谓之乳泣，生于都不育??”已认识到对溢乳与月经不调之间的联系。中医认为本病病机主要为乳汁与月经这一对上行与下行矛盾之间的关系紊乱，其主要表现为冲气上逆，阴血不能下渗为经，反上灌为乳。《诸病源候论》认为“冲任之脉，为表里，上冲乳汁，下为月经”；薛立斋则主张“血者水谷精微??在夫人则上为乳汁，下归血海为经水”。要更好的理解本病的病因、病机，应整体全面地认识女子的经、孕、产、乳的生理特点，即肾-天癸-冲任-胞宫轴在女性生殖与月经生理病理中的机理及主导作用。其中，肾为女子生理活动之根本，肾主生殖，女性生长发育到一定时期后，肾精气充盛，肾中真阴-天癸由肾精逐渐化生并成熟泌至，促成胞宫的经、孕、产、乳的生理功能。《傅青主女科》有云“经水出诸肾”、“经本于肾”，即月经的产生是以肾为主导，月经是否能按期来潮，肾起着决定性的作用，故调经之本在于“肾”。五脏之真，唯肾有根，肾虚则气血生化运行及五脏功能能紊乱，从而脏腑-天癸-冲任-胞宫功能失调，故经血不能下达胞宫反上溢为乳。同时自古有“女子乳头属肝，乳房属胃”之说。肾为癸水，肝为乙木，而乙癸同源；肾阴亏损及肝木，肝失濡养则肝气郁结，肝郁则木不疏脾，脾失健运，痰湿内阻，肝郁则气滞血瘀；又肾虚不能蒸腾下焦津液，而易致痰湿内阻，肾虚日久则必致瘀。因此该病以肾虚为本，肝郁气滞，痰瘀阻络为其病机所在。

２HPRL的诊断

根据年内分泌学会HPRL临床诊疗指南，单次检测血清泌乳素高于25ug/L即可诊断。可在一天中任意时间采血，采血过程应避免过多血管刺激。

诊断过程：1.详细、全面询问病史：包括月经过少或闭经，是否曾有妊娠、分娩史，分娩后哺乳时间，是否曾流产、早产，是否服用抗精神病药物，治疗消化系统溃疡药物、抗高血压药物反眼药时间，是否有甲低时的畏寒、皮肤干燥、出汗减少等症状，是否有恶心、直立性头晕、视野缩小及视力障碍等。2.体格检查：初诊时—定要检查乳房是否有乳汁分泌，一般需经挤压乳晕、乳头才会发现溢乳。检查视野是否缺损，是否妊娠等。祖国医学也强调妇科临床检查时不可忽视对乳房情况的问诊与切诊，特别是闭经、月经不调及不孕患者，更应仔细诊察。3.实验室检查血PRL值，作为临床确诊的依据。当血PRL值非常高，或伴有头痛、视力障碍、偏盲、恶心、眩晕等疑有垂体病变时应借助根据CT或MRI的结果来进一步判断,有作者认为诊断微腺瘤时采用MRl优于CT，但无论MRI或CT都不能鉴别增生和小的微腺瘤，PRL≥ng/ml多可确认泌乳素瘤的存在。对于无症状的HPRL，应测定巨泌乳素。巨泌乳素的生物活性很低，无症状的HPRL患者应考虑到巨泌乳素血症的可能。

３HPRL的治疗

3.1西医治疗

3.1.1药物是治疗是本病的主要方式，旨在降低血PRL水平。主要为多巴胺受体激动剂，它们均作用于垂体泌乳细胞膜内的多巴胺受体，结合产生类多巴胺效应，抑制泌乳素合成与释放，从而降低血清泌乳素水平，进而改善患者临床症状，恢复女性月经、生育能力等。针对患者具体情况，手术及放疗科作为辅助治疗方法。

溴隐亭(Bromocriptine,CB)是目前国内外治疗高泌乳素血症的首选方案，它是一种半合成的生物碱溴化物，具有持久刺激多巴胺受体的功能，可透过血脑屏障作用于垂体泌乳细胞膜内的多巴胺受体，并与之结合产生类多巴胺效应，抑制PRL合成与释放，并促其降解，从而降低血清PRL水平，恢复月经和生育能力，因此已普遍地用于治疗高泌乳素血症而且效果显著。国内外大量的临床报道均证明溴隐亭治疗泌乳素腺瘤的疗效是确实可信的，溴隐亭可以使80～90％患者的血清泌乳素水平恢复正常，60～75％大腺瘤病人的肿瘤缩小，使80～90％微腺瘤和60～75％大腺瘤患者恢复性腺功能。适用于1)无神经压迫症状或经短时间药物治疗后神经压迫症状很快消失；(2)对溴隐亭药物敏感；(3)无明显药物不良反应在大腺瘤术后出现高PRL症和复发的患者，可以药物治疗为主，辅以放射治疗；(4)妊娠后高泌乳素相关症状明显者。但其存在一些缺点1)溴隐亭治疗可使肿瘤纤维化，增加手术难度，降低肺肿瘤全切率；(2)药费昂贵且需要终身服药，有严重的药物不良反应的可能，如有恶心、呕吐、眩晕和头痛，并且停药后易复发。(3)妊娠期间服药可出现垂体瘤卒中。有研究结果表明溴隐亭阴道给药法是对有明显胃肠道反应的高泌乳素血症患者的一种安全有效的替代治疗方法。由于各种原因目前溴隐亭阴道给药国内应用较少。另有文献研究建议溴隐亭用药剂量与时间应个体化，要根据具体情况选择停药时机，并于停药后定期复查血PRL水平和MRI。微腺瘤一般用药时间为一年，大腺瘤至少需要两年，巨腺瘤则需长期服用，甚至终身服用。

Cabergoline(卡麦角林，商品名ostinex)具有长效多巴胺受体激动作用，对多巴胺受体D2有高度选择性和亲和力，它的治疗效果(降低PRL,恢复卵巢功能)、药物可接受性(副反应少，每周仅需服药12次),均较溴隐停为佳。年内分泌学会HPRL临床诊疗指南将Cabergoline作为HPRL的首选药物，因为卡麦角林把血清泌乳素水平降至正常的效果更好，并且使腺瘤萎缩的几率更大。尽管卡麦角林有很多优势，因尚缺乏此药对妊娠是否安全的详细资料，目前并不作为HP治疗的一线药物。

Pergolidemesylate(甲磺硫酸丙麦角林)即培高利特，是一种新的长效麦角类多巴胺激动剂，作用时间长，半衰期为22小时，用于溴隐亭不敏感又不愿接受手术治疗的垂体泌乳素瘤患者，长期应用培高利特对于抑制PRL分泌和缩小肿瘤、改善闭经、溢乳等临床症状效果明显，且不良反应小。

喹高利特(Quinagolide,商品名为诺果宁)是一类新的选择性多巴胺D2激动剂，与D1受体亲和力很小，副作用较少。

3.1.2无症状的垂体微腺瘤患者的治疗不必采用多巴胺激动剂治疗，可定期观察。有关研究表明垂体微腺瘤生长缓慢，甚至可以自行消失，仅5%～10%的瘤体会增大。因此，此类患者若无症状，可不必使用多巴胺激动剂治疗，定期随诊即可。

3.1.3药物引起的HPRL，首先应考虑停药。其次，可以换用不引起HPRL的药物。如不能停药或换用药物时，可加用多巴胺激动剂。对于抗精神病药物引起的HPRL,能否加用多巴胺激动剂尚存争议。部分研究指出多巴激动剂只能使不超过75%的患者泌乳素降至正常，且可能加重原有精神疾病。而对于其他由肝肾功能不全及内分泌紊乱性疾病引起的HPRL,则应以积极治疗原发病的同时，或可根据具体情况考虑是否加用多巴胺受体激动剂类药物。

3.1.4手术治疗是垂体瘤的针对性治疗方案，多由神经外科完成。临床可根据肿瘤的性质和患者的全身状况选择合适的手术方案并可辅以药物治疗及局部放射治疗。其中经单鼻孔蝶窦入路手术是目前治疗泌乳素腺瘤的有效手段。

3.2中医治疗

中医认为本病病机主要是虚、痰、郁、瘀四个方面。病位主要在肝、脾、肾，治法多以养肝，健脾，温肾为主。养肝在于滋养肝肾之阴，肾阴足则肝体柔，阴平则阳秘，肝气疏泄正常，使月经按期来潮而泌乳消失。健脾滋生气血生化可使经血来潮，并可运化痰湿，调经通络，使气血运行归于常道。温肾在于温一身之元阳，元阳充沛则脾气得充，冲任得通，气血和，天癸至，月事以时下，能有子，孕后可使胎气安固，减少习惯性流产的概率。总之，中医治疗本病的精髓在于辨证论治，临证处方用药务求精当细辨。

近年来，以中医辨证分期论治、专方验方、单味中药有效成分提取物等治疗本病，研究显示，中医药在阻止其证候转变、提高西药疗效方面具有独特优势，杨海燕等根据临床症状给予疏肝解郁，活血调经，行气活血，清肝利湿，清热泄肝，滋阴养肝，温肾疏肝，疏肝健脾，健脾燥湿，化痰行癖，药用逍遥散、桃红四物汤、丹栀逍遥散加减等。药理研究显示，麦芽中含有麦角类物质，具有拟多巴胺激剂样作用，可抑制泌乳素分泌。经验方：杨晓翡、黄励运用清肝降乳汤、苓麦汤治疗本病，也收到了良好的临床疗效，重用麦芽60g,对于溢乳有明确的作用。邹德琛在治疗上紧紧抓住该病肾虚、肝郁、痰瘀阻络特点，确立了治疗本病的大法—补肾疏肝化瘀，并由此产生了该病的基础方，方用生熟地、山药、白芍、菟丝子、茯苓、柴胡、香附、当归、川牛膝、益母草、石菖蒲、生麦芽等组成。唐同秀等在临证时总结出养精种玉汤不仅能有效控制本病临床症状，且可有机调节体内PRL、P、E2水平，使之趋于正常水平，提示养精种玉汤治疗本病的机理在于调节体内雌孕激素和泌乳素的平衡。故治疗本病宜补中有疏，有涩，故以养精种玉汤加炒麦芽、牡蛎固涩回乳，加牛膝、山楂降逆通经、调经，收到良好效果。另外，中西医联合用药治疗该病的实验主要是停留在临床疗效观察，王雪梅等将60例患者随机分为观察组(补肾疏肝汤及维生素B6）和对照组（溴隐亭）各30例。治疗后比较，观察组能显著降低PRL,对相关激素有良性调节作用，与对照组相比差异无统计学意义(P0.05)，但在改善中医症状及不良反应方面优于对照组(P0.05)，证明补肾疏肝方配合维生素B6治疗高泌乳素血症安全、有效；甘菁智等逍遥散加减方联合溴隐亭阴道给药治疗高泌乳素血症30例的临床疗效观察，结果表明两者合用能增强疗效，利于症状快速消退，值得进一步推广。

综上所述，对于高泌乳素血症的研究，随着科学的发展，治疗手段多样化，无论中药还是西药治疗，治疗前后PRL均有显著变化，对高催乳素血症总体疗效满意。西药治疗可有效、及时地降低泌乳素水平，但有不同程度的*副反应，且停药后易反复；中药治疗较之西药，不良反应发生率低、能减少复发率，并对本病的远期治疗效果有优势。中西医联合治疗高泌乳素血症有广阔的前景。因此中西医疗法应密切结合，取长补短，临床应用中根据病人情况及时作出正确的诊断和治疗方案。

参考文献(略)

本文作者及单位：王蓉刁玉芳张翕宇郭丽吴克明成医院妇科

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