脑膜瘤是成人颅内最常见的原发性中枢神经系统肿瘤之一。针对伴随症状的脑膜瘤患者，目前临床治疗方案主要限于手术切除和/或辅以放射治疗。大部分低级别脑膜瘤治疗效果良好，然而，难治性脑膜瘤仍面临着手术全切率低，复发率高，致残率高等问题，严重影响患者临床预后和生存质量。影响脑膜瘤治疗及预后的因素较为复杂，肿瘤切除程度（Extentofresection，EOR）以及组织病理学分级等变量被认为能够较为准确地预测肿瘤复发和患者预后[1-3]。然而，随着对脑膜瘤病理发展过程的遗传学基础逐步阐明，过去以脑膜瘤形态学概念作为定义标准的诊断、分级及分型已经受到严峻挑战。本次将简单的向大家介绍脑膜瘤分子生物学特征及最新研究进展。
01
脑膜瘤基因组变异（GenomicAlterationsinMeningiomas）
随着近年来多组学技术的蓬勃发展，高通量高效能研究技术的应用，脑膜瘤病理过程中分子特征正不断被揭示（图1）。
图1.WHOI-III脑膜瘤病理分型与遗传学背景。（引自图BiWL,AbedalthagafiM,HorowitzP,etal.Genomiclandscapeofintracranialmeningiomas[J].Journalofneurosurgery,,(3):-.）
1.1.染色体拷贝数异常（CopyNumberAlterations，CNAs）
年，研究人员发现大部分脑膜瘤中存在G显带染色体畸变，表现为21号或22号染色体缺失[4]。随后又不断有研究证实半数以上脑膜瘤中存在22号单倍染色体[5]。这些现象表明，22号染色体丢失在脑膜瘤的病理过程中起着关键作用。除22号染色体异常外，1号染色体长臂缺失（Chromosome1p）在高级别脑膜瘤中也较为常见[6]。此外，脑膜瘤中还存在其他CNA类型，如4p、6q、7p、9p、10q、11p、14q和18q缺失[7]。上述遗传学研究为进一步发现脑膜瘤中特异性基因突变奠定了基础。
1.2.基因突变(GeneMutationSignature)
在过去数十年中，研究人员致力于寻找与脑膜瘤进展、侵袭等生物学行为相关的致病基因，其中一部分靶点有望在不久的将来实现临床转化（图2）。
图2.脑膜瘤潜在治疗靶点及对应小分子药物。（引自PreusserM,BrastianosPK,MawrinC.Advancesinmeningiomagenetics:noveltherapeuticopportunities[J].NatureReviewsNeurology,,14(2):-.）
NF2突变或丢失是脑膜瘤最常见的分子病因，约30-50%散发性脑膜瘤患者中存在该基因突变[8]。除NF2突变外，约五分之一脑膜瘤中存在TRAF7（Tumornecrosisfactor[TNF]receptorassociatedfactor7）基因突变[9]，它与NF-kappaB转录因子的调节、细胞应激途径激活、多细胞靶点泛素化和凋亡诱导相关。此外，约10%散发性脑膜瘤中存在AKT1突变[10]。还有研究报道，脑膜瘤中AKT1或KLF4突变常与TRAF7突变同时发生，但AKT1和KLF4基因突变往往不同时发生。Hedgehog（Hh）信号通路异常也参与脑膜瘤的病理过程，其中SMO和SUFU基因易受累及[11]。另有4-7%的脑膜瘤中存在PIK3CA突变[11]。PORR2A（RNApolymeraseII）编码真核生物细胞中催化核糖核酸转录的酶，其突变率在WHOI级脑膜瘤中占6%。PORR2A点突变类型常见于GK以及Leu，His框内缺失。
SWI/SNF（Switch/sucrosenon-fermentable）染色质重塑复合物在脑膜瘤形成和侵袭性中起重要作用。SMARCB1为构成SWI/SNF复合体的的核心组份，有研究发现，多发性脑膜瘤和神经鞘瘤中存在SMARCB1突变[12]，部分散发性WHOI级和II级脑膜瘤中还观察到SMARCB1突变与NF2突变同时发生[13]。横纹肌型脑膜瘤中存在BAP1（BRCAassociatedprotein1）抑癌基因突变，该基因编码产物可通过抵抗组蛋白H2A泛素化来调节基因表达[14]。EZH2（Enhancerofzestehomolog2）抑制剂对伴随BAP1突变的恶性间皮瘤有一定治疗效果，这为发生BAP1突变脑膜瘤提供了系统性药物治疗的机会。近期还有研究团队报道乳头型脑膜瘤中存在抑癌基因PBRM1失活突变（图3），并强调了后续评估PBRM1突变与患者临床预后关系的必要性[15]。
图3.乳头型脑膜瘤病例中PBRM1基因失活突变示意图。（引自Williams,E.A.,Wakimoto,H.,Shankar,G.M.FrequentinactivatingmutationsofthePBAF
