哪里看白癜风最专业 https://baike.baidu.com/item/%E5%8C%97%E4%BA%AC%E4%B8%AD%E7%A7%91%E7%99%BD%E7%99%9C%E9%A3%8E%E5%8C%BB%E9%99%A2/9728824?fr=aladdin北京时间00年11月5日凌晨，MolecularCell在线发表了西湖大学大学申怀宗课题组的最新研究成果，研究人员解析了人源KCNQ4通道蛋白及其与靶向药物小分子复合物的高分辨率冷冻电镜结构，为下一步基于结构的靶向药物设计和改造奠定了基础。
西湖大学生命科学学院研究员申怀宗为该论文的通讯作者，西湖大学申怀宗课题组博士后李恬、首都医院吴坤博士和西湖大学申怀宗课题组科研助理岳振雷为该论文共同第一作者。
电压门控钾通道负责神经元和心肌细胞等的兴奋性调节，对于维持神经-肌肉系统和心脏的正常功能发挥着十分重要的作用。KCNQ通道蛋白便是这样一类有着重要功能的电压门控钾通道。KCNQ通道蛋白的突变可以导致癫痫、耳聋、神经性疼痛和心律不齐等严重疾病。因此对于KCNQ通道蛋白及其与药物复合物的结构生物学研究便很有意义。
图一人源KCNQ4通道蛋白与瑞替加滨或者利诺吡啶复合物的结构
瑞替加滨（retigabine,缩写为RTG）是特异地作用于神经系统KCNQ通道蛋白的激活剂，临床上用于治疗复发难治性癫痫。
之前对于瑞替加滨在KCNQ蛋白上的作用位点已经有所研究，但是详细细节有待结构生物学的阐明。另外，瑞替加滨激活KCNQ通道蛋白的机理尚不明了。再次，瑞替加滨是如何实现非常特异地作用于神经系统、而非心脏里的KCNQ蛋白的，也有待更进一步的研究。
利诺吡啶（linopirdine,缩写为LPD）是靶向KCNQ蛋白的常用阻断剂，动物模型研究表明其是潜在的认知增强型小分子药物。尽管广泛地在科学研究中被使用，利诺吡啶在KCNQ通道蛋白上的作用位点到目前为止完全未知。
KCNQ通道激活的一个必要条件是与细胞膜上的PIP（磷脂酰肌醇二磷酸）分子结合。对于PIP分子是如何激活KCNQ通道的研究很多，但是至今该过程尚未得到透彻的理解。
在该项研究中，研究人员利用先进的冷冻电镜技术解析了人源KCNQ4通道蛋白及其分别与瑞替加滨和利诺吡啶结合的高分辨率结构。通过结构分析，文章揭示了瑞替加滨激活KCNQ通道蛋白的工作机理以及其对于神经系统和心脏来源的不同的KCNQ通道蛋白的选择机理。文章首次找到了利诺吡啶抑制KCNQ通道蛋白的作用位点，意外地发现该位点位于蛋白的胞质侧，而非常见的胞外侧或者通道结构域内部。
值得一提的是，文章还发现在KCNQ4蛋白的每个电压感受结构域的中间均存在着一个紧密结合的PIP（磷脂酰肌醇二磷酸）分子。对于PIP分子的该结合位点的发现为进一步理解其作用机理提供了基础。
总之，该项工作通过解析人源KCNQ4通道蛋白及其与小分子药物结合的复合物的高分辨率冷冻电镜结构，为增进对于KCNQ通道蛋白工作机理、与靶向药物作用模式的理解和基于结构的靶向药物设计与优化提供了很好的结构基础。
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