弥漫性脑桥胶质瘤目前的见解和未来的方向 [复制链接]

ChineseNeurosurgicalJournal

Jan11

IF：待定

弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)是儿童致死性脑肿瘤，是儿童脑肿瘤相关死亡的主要原因。由于在过去几十年中的几个临床试验没有导致明显的结果改善，目前的护理标准仍然是细分的局部辐射。由于最近立体定向活检的增加，肿瘤组织的可利用性使我们能够进一步研究这种致命性癌症的基因组和分子特征。几个小组已经确定了DIPG的关键组蛋白基因突变、遗传驱动因素和甲基化变化，为我们提供了DIPG肿瘤发生的新见解。随后，DIPG体内外模型的发展也越来越多，这些模型有能力揭示新的药物治疗方法和给药策略。这篇综述概述了临床特征，遗传景观，模型和目前的治疗方法，并希望能揭示新的治疗途径和挑战。

弥漫性桥脑胶质瘤(DIPG)是一种在脑桥内扩散生长的致命性恶性儿童肿瘤。这种破坏性疾病的诊断年龄中位数为6-7岁，很少在成人中发现。鉴于其雄辩的位置，目前的治疗方案有限，预后不佳--从确诊之日起，只有不到10%的患者存活到2年以上。DIPGS占发生在脑干的所有儿童脑肿瘤的80%。在组织学上，这些肿瘤与间变性星形细胞瘤(Ⅲ级)或胶质母细胞瘤(GBM)(Ⅳ级)有共同的特征。根据世界卫生组织年脑肿瘤分类，在组蛋白H3中含有K27M突变的儿童胶质瘤称为弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变体；

近年来，我们在理解这些肿瘤的分子基础方面取得了重大进展。此前，儿童高级别胶质瘤(HGG)被认为与成人HGG相似，临床上也是如此。然而，现在人们认识到，不同的分子改变将DIPG与成年HGG区别开来。本综述将介绍DIPG的简要概述，包括DIPG的介绍、分类和治疗方案。我们还总结了目前的研究现状和未来的发展方向。

DIPG患者可出现多种神经症状，反映病变的解剖定位。因此，超过50%的患者存在颅神经麻痹(面部不对称和复视)、长束征(反射亢进、向上的Babinski)和小脑体征(共济失调、失调)。这三个常见的临床特征统称为“经典三位一体”，应引起临床对这一诊断的怀疑，从而促使适当的诊断成像。鉴于DIPG进展迅速，儿童通常在接受临床治疗前一个月或更短时间内出现症状。脑神经VI和VII最常见，其特异性功能障碍是DIPG的特点。此外，在诊断时，只有不到10%的患者观察到伴有颅内压升高的梗阻性脑积水，而病情发展到末期的患者通常会注意到这种情况。

传统上，DIPG的诊断仅依据临床表现和神经影像学表现。磁共振成像(MRI)是诊断的首选方法，但有时也可使用计算机断层扫描(CT)。由于这些肿瘤的浸润性，DIPG显示T1低信号，边缘模糊，T2加权图像强度高，一般没有增强(图1)。钆增强对确定诊断或排除其他病变可能有价值。在影像学上，肿瘤核心位于桥脑，在出现时可占其轴向直径的50%以上，典型地吞没基底动脉。虽然DIPG沿纤维束向丘脑和小脑等邻近部位呈浸润性扩散生长，但很少转移到远处。

鉴别诊断考虑因素包括非恶性脑干实体，包括低级别胶质瘤、原始神经外胚层肿瘤、血管畸形、脑实质病变、囊肿和脱髓鞘疾病。当组织通过活检可获得时，可通过组织学检查证实诊断，并在可用的情况下辅以分子检测。显微镜下，病例常表现为高级别星形细胞组织学，有丝分裂活性增加，微血管增生和/或坏死(见图2).一个较小的百分比，然而，将显示较低的组织学与整体平淡的细胞学，缺乏一些或所有传统的高级别特征。除典型的胶质瘤免疫组化片GFAP、ATRX、p53、神经丝、Ki-67免疫染色外，还可应用抗H3K27M、BRAF-VE和IDH1-RH的靶向抗体。（图2b和c)。各种分子病理学方法，包括下一代测序和DNA微阵列，被用于确定是否存在组蛋白3(H3)突变，并确定影响其预后差异的组蛋白异构体。虽然与治疗相关的突变如BRAF-VE在DIPG肿瘤中非常罕见，鉴于有针对性的治疗方法，如达布非尼布或维姆拉菲尼等，一般都试图进行评估。DIPG临床病理特征的有用总结见表1.

DIPGS可细分为3个不同的分子定义基团：H3K27M、MYCN和静默。先前的研究发现，虽然DIPGS确实与幕上HGG有相似之处，但它仍然是一个独特的实体，具有独特的基因组和分子改变。例如，在近80%的DIPG中发现了H3突变，而只有35%的非脑干高级别胶质瘤有H3突变。虽然在DIPG中发现了许多标记突变，但必须注意的是，肿瘤内和肿瘤间的异质性已被记录在这种疾病中。

PDGFRA是最常见的扩增，存在于大约三分之一的高级别胶质瘤中，与rtk-ras-pi3k-akt信号通路有关。PDGFRA通过磷酸化引起PI3K和MAPK通路的激活。。放大PDGFRA与组蛋白H3.3突变共分离，不论组织学分类如何，均具有临床侵袭性

目前DIPG的治疗标准包括标准分割放射剂量(54-59Gy)，因为任何有意义的手术切除的机会都受到DIPG雄辩的位置的限制。此外，许多治疗方案，包括单一疗法和联合化疗，迄今没有产生实质性的效益。然而，免疫治疗领域的最新进展已经确定了抗GD2嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的潜在作用，这可能显示出潜在的疗效。这些有限的治疗方案突出表明需要新的治疗方法。在此，我们描述了有效治疗的可能目标和常见障碍。

DIPG的多种致癌驱动因素和体细胞突变有助于DIPG的快速成瘤和不良结局。如前所述，最常见的突变涉及组蛋白H3第27位的赖氨酸替代蛋氨酸，特别是组蛋白3.1和3.3，这与其野生型同类相比预后更差。DIPGS可能是H3K27M的体细胞突变和/或H3K27三甲基化的全球缺失；因此，这被认为是引起这种疾病的致癌因素之一。H3K27M的存在导致下游染色质重塑级联、表观遗传沉默以及各种基因和途径的激活。这种突变的鉴定和随后的二次突变的发现为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和去甲基酶抑制剂等可药物靶标打开了大门--其中一些已经显示出了有希望的结果。研究还发现，通过激活溴结构域蛋白来靶向转录调节因子在临床前模型中是有效的。虽然有许多DIPG与组蛋白突变有关，但也发现了许多在肿瘤发生中起作用的靶向次级突变

以前，DIPG研究和目标识别中最常见的障碍之一是缺乏有效的肿瘤组织。然而，随着越来越多的死后组织和活检，一些分子研究现在可以进行稳健和可重复。因此，许多有希望的靶点已经被确定，几种药物已经在临床前的环境中显示出了有效性。然而，在临床应用和药物发现之间仍然存在相当大的障碍，因为缺乏有效的药物通过完整的血脑屏障(BBB)。这也可以解释为什么在其他胶质瘤中显示疗效的药物在DIPG中失败。由于BBB的结构适应或物理破坏，改进药物的提供将是将新疗法转化为临床的关键。

最后，肿瘤微环境是决定治疗，尤其是免疫治疗时需要考虑的肿瘤的重要组成部分。最近的研究得出结论，DIPGS具有非炎性肿瘤微环境。然而，DIPG肿瘤是否含有与肿瘤相关的巨噬细胞尚未得到充分的研究，因为有相互矛盾的结果表明DIPG没有增加巨噬细胞的浸润或DIPGS增加巨噬细胞浸润，但不分泌炎性细胞因子。尽管如此，大多数研究表明DIPG中没有T细胞浸润，因此免疫治疗的方法应该集中在肿瘤中免疫细胞的募集或引入。

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建立DIPG动物模型的第一次尝试是在新生大鼠和成年大鼠的脑干内注射大鼠胶质瘤细胞系，以对脑干胶质瘤进行再通。虽然这些模型确实在适当的位置产生了类似胶质瘤的肿瘤，但对这种方法的一个主要批评是，肿瘤细胞来源于大脑皮层产生的胶质瘤，后者在生物学上不同于脑干中出现的胶质瘤。几组人还通过将异种移植物串联移植到免疫缺陷大鼠或小鼠的脑干中，从成人半球性GBM衍生细胞或已建立的GBM细胞系中产生异种移植模型。然而，这个模型的警告是，使用来自大脑的胶质瘤细胞，无论在脑干微环境中生长，可能不能充分地再现DIPG。为了应对上述挑战，Monje和他的同事率先从死后组织中开发出DIPG特异性细胞和异种移植物系。从那时起，从活体活检中获得的组织开始出现，因为从诊断时采集的肿瘤样本中提取的DIPG细胞株开始出现。

DIPG有多种治疗途径，对未来有希望。其中包括靶向治疗、表观遗传学治疗和免疫治疗。在此，我们简要介绍了这些途径中的每一条，并强调了它们目前的发展状况及其意义。

自从为DIPG开发靶向疗法以来，已经开始了大约项针对DIPG不同生物学途径的临床试验。最常扩增的基因之一是PDGFRA在10%的DIPG中发现。结果,PDGFRA是DIPG治疗中最具靶向性的基因之一。然而，针对PDGFR的药物，如伊马替尼和大沙替尼，在临床试验中显示出相当差的抗肿瘤作用。另一个在DIPG中被靶向的基因是EGFR，在儿童脑瘤中也有过表达。抗EGFR药物，包括尼莫图单抗、吉非替尼和埃罗替尼的临床试验表明，在DIPG患者的小亚群中有一些益处。其他试验使用了PARP1抑制剂(olaparib、niraparib、veliparib)、CDK4/CDK6抑制剂(PD-)、WEE1激酶抑制剂(MK)和血管生成抑制剂(贝伐单抗)。尽管各种临床试验尝试，这些都没有显示出显着的效果在DIPG。这些临床试验的限速步骤之一是不完全了解这些药物是否穿过血脑屏障.

最近，大量的证据表明，表观遗传的改变，再加上基因突变，是肿瘤发生的原因。以组蛋白去乙酰化酶和脱乙基酶为靶标的JMJD3抑制剂，如Panobinostat和GSK-4，已显示出有希望的结果，目前已作为单一和联合药物进入临床试验(图3A和b)。H3K27me3水平的降低导致了针对染色质重塑的独特策略。基因增强子2(EZH2)是一种H3K27甲基化酶，在H3K27M突变体DIPG中高表达。然而，用EZH2抑制剂EPZ处理GBM和DIPG细胞株几乎没有结果。相反，tazemetostat(图3C)也是一种EZH2抑制剂，虽然这可能是由于样本选择偏差[94]。另一方面，研究还针对负责H3K27去甲基化的酶，如JMJD3。BET家族蛋白等转录调节因子也被认为是脑肿瘤治疗的靶点。JQ1被发现是一种组蛋白结合模块抑制剂，它与溴结构域结合，取代BRD4融合癌蛋白，进而导致细胞周期阻滞和凋亡(图4a)。此外，阻断转录的替代方法也是有效的，例如CDK7与THZ1的抑制作用(图1)。(图4b)。除这些分子靶点外，其他几种次级突变仍有待于研究，认为其具有治疗作用(表2).

新出现的证据已将表观遗传学和代谢组学与脑肿瘤的可塑性和瘤内异质性联系起来。特别是在DIPGS中，最近的研究发现代谢重新编程有助于H3.3K27MDIPGS的发病，主要是通过使用α-酮戊二酸来维持低H3K27me3的表观遗传状态。此外，他们还发现H3.3K27M细胞在使用葡萄糖或谷氨酰胺调节全局H3K27me3时表现出瘤内异质性，并依赖于一条或两条途径。作为回报，全球H3K27me3的代谢调节导致对谷氨酸脱氢酶、己糖激酶2和野生型异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)的异质依赖，这是可能的治疗靶点。在DIPG中利用这些代谢和表观遗传的脆弱性应该是未来治疗策略的优先事项。

免疫疗法正在迅速地成为癌症治疗的支柱，最近的研究显示了它在脑肿瘤中的潜力。特别是，一项抗GD2CAR-T研究描绘了DIPG体内模型的积极结果。然而，值得注意的是，这些GD2CARS的使用导致了脑积水，这在某些动物中是致命的，这可能是由于肿瘤在脑脊液(CSF)通路上的神经解剖位置所致。鉴于这些挑战，需要在免疫治疗中确定新的策略，才能将这一有希望的治疗推向临床试验。

复杂的分子机制、严格的血脑屏障调节和明确的定位是目前DIPG预后缺乏改善的原因之一。放射治疗仍然是护理的支柱。然而，随着人们对DIPG分子遗传学的日益了解，越来越多有前途的临床前模型，以及克服BBB有效药物传递的新技术，我们希望DIPG治疗的未来在相对较短的时间内将发生巨大的变化，这对那些患上这种破坏性脑瘤的儿童有很大的好处。中的作用。

doi:10./s---w

PMCIDMC

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