结直肠癌脑转移 [复制链接]

近些年，随着靶向药物的开发及多学科讨论的应用，转移性结直肠癌的整体预后得到明显改善，尤其针对肝转移和肺转移的治疗逐渐形成规范。

随着患者生存期的延长和诊断技术的进步，结直肠癌患者出现脑转移的概率逐渐增加。本文将从结直肠癌脑转移的临床特征、转移机制、诊断治疗等方面分别进行综述，以期为结直肠癌脑转移的临床诊治提供参考。

临床病理特征和转移机制的探索

回顾性病例分析显示，结直肠癌脑转移的平均发病年龄为59~63岁，多表现为异时性脑转移，脑转移的发现距离原发病灶确诊的中位间隔时间为22.6~29.2个月，自然病程只有4~6周，通常成为患者的直接死因。而左半结肠、RAS基因突变的患者更易发现脑转移。

HER2在乳腺癌和胃癌中是一个比较重要的预后及疗效预测因子。已有研究证实HER2阳性的乳腺癌更容易发生脑转移。由于结直肠癌患者整体的HER2阳性率低，约为3%。但有研究分析了37例大肠癌原发灶和脑转移手术标本，结果显示原发灶的HER2阳性率为8%，脑转移病灶中HER2的阳性率为12%，并且脑转移灶和原发灶HER2表达的一致率高达89%。

因此，类似于乳腺癌，HER2可能在结直肠癌的脑转移发生过程中同样起着一定的作用。

诊断方法

临床治疗方式的选择有赖于对脑转移灶的数目及分布的准确评估，因此神经影像学对脑转移的诊断至关重要，首选头颅增强磁共振成像（MRI），因其对较小（直径＜2cm）的脑转移灶有绝对检出优势。

对于生存期较长的部分患者，尤其合并肺转移的患者，推荐把头颅增强MRI列为一项常规复查项目，以期做到早期筛查脑转移。

治疗方式的选择

结直肠癌脑转移因多发生在疾病晚期，大多合并颅外转移及全身系统疾病，生存预期短，因此治疗的首要目的是控制局部病灶，缓解症状，其次是延长生存、预防复发。越来越多的证据支持对特定的患者采取手术、放疗、药物治疗等积极治疗方式可以改善患者的预后。

手术

目前手术治疗实体瘤的单发脑转移已成为金标准，相对接受单纯全脑放疗，对单发脑转移进行手术切除后序贯全脑放疗可以显著改善肿瘤的局部控制情况及长期生存情况。

韩国一项回顾性病例分析中，6例结直肠癌脑转移的患者接受了初始的手术治疗，其中5例同时合并颅外转移的进展，但手术切除仍可以延长患者的中位生存期至15.2个月。虽然样本数量少，但仍然可以从中看到手术治疗的优势。结直肠癌的脑转移存在其特殊性，通常作为一个晚期事件，且绝大多数合并颅外转移的进展，尤其是肺转移，因此一定程度上限制了手术的应用。

但是，结直肠癌的肺转移通常进展偏慢，因此治疗方式的选择要充分评估患者的预计生存期，不能盲目将存在颅外转移进展列为手术绝对禁忌。对预计生存期超过半年的患者应积极考虑手术治疗可能。

放疗

对于结直肠癌脑转移患者术后是否序贯全脑放疗目前尚无定论。

有研究显示，术后联合全脑放疗相比单纯手术可以改善患者生存。对于广泛脑转移，存在难以控制的全身系统疾病或者一般状况极差，但是没有明显的神经系统症状的患者，单独全脑放疗仍是合理的治疗手段。

近年立体定向放射治疗（stereotacticradiotherapy，SRT）的开展在很大程度上改善了脑转移患者的预后。脑转移灶通常为体积较小、相对规则的球形，与周围组织界限较清，这些特点为立体定向放疗提供了条件。相对外科手术来说，SRT具有安全、方便，并发症少、住院时间短的优点，最重要的是可以达到84%~96%的局控率，显著减少了脑转移本身导致的死亡率。SRT主要用于直径不超过3cm的转移灶，尤其是直径小于1cm的病灶，或是病灶位置较深无法行手术切除者，脑转移灶的数量并不制约SRT的应用。虽然结直肠癌的脑转移对放疗相对不敏感，但SRT可通过旋转聚焦照射使局部放射剂量显著提高，有可能加强转移灶的局部杀伤力。对于复发患者仍可以再次尝试SRT，这也是SRT相对全脑放疗的优势之一。

药物治疗（化疗及靶向治疗）

传统观念认为，因血脑屏障、血瘤屏障的存在，只允许脂溶性小分子化疗药物进入脑组织，导致化疗通常不作为脑转移瘤的首选。事实上，脑转移组织中不存在完整的血脑屏障，并且研究显示放疗也可以改变血脑屏障的通透性。因此除了传统意义上的亚硝脲类高脂溶性药物，越来越多的药物开始尝试应用于实体瘤的脑转移。

国内一项研究统计了80例失去手术机会的结直肠癌脑转移患者，替莫唑胺同步放化疗治疗组相比单纯放疗组的患者中位生存期显著延长至26个月，并且药物安全性良好。靶向治疗的出现改变了结直肠癌的诊疗模式，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和传统化疗的联合应用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成药物有潜在的出血风险，合并脑转移的患者经常被排除在这些药物的临床试验之外。但鉴于贝伐珠单抗在高级别脑胶质瘤的成功应用，目前临床上开始尝试将其应用于脑转移瘤的治疗。年已有成功控制肿瘤进展的个案报道。而另外一项回顾性研究总结了5例结直肠癌脑转移患者，发现贝伐珠单抗联合化疗能够显著控制脑转移的进展，同时延长患者总生存期至26.2个月，且没有出现脑出血并发症。因此贝伐珠单抗对于结直肠癌脑转移的治疗有很好的前景，未来可积极开展前瞻性临床研究进一步证实。

总结和展望

结直肠癌脑转移发病率极低，通常发生于疾病的晚期，随着综合治疗手段的提高及患者生存期的延长，有逐渐上升的趋势。具体转移机制目前尚不明确。

临床表现缺乏特异性，早期诊断主要依赖于临床医生提高警惕。尤其是左半结肠和RAS突变的患者发生率较高，诊断脑转移时多合并肺转移，因此对于结直肠癌晚期患者，当出现肺转移时应警惕合并脑转移的发生。

由于结直肠癌脑转移患者存在很大的个体差异性，因此治疗应注重个体化。尤其是初始治疗方式的选择要综合考虑多方面因素，包括转移灶的大小、位置和数量，神经系统的症状，原发病及颅外转移的控制情况，既往治疗情况、患者的一般状态以及预计生存期等等。

随着诊疗水平的提高，针对脑转移的治疗已从姑息对症治疗发展为以手术为基础的综合治疗。建议加强神经外科医师会诊，充分评估手术可行性及风险，对于可行手术切除的单一或者寡病灶建议积极切除，术后联合全脑放疗可进一步改善脑转移局部控制率。SRT在对于具体转移灶的控制上优于普通的全脑放疗，因此对于不适合手术的患者，SRT可作为优先选择的治疗手段。但是不同于结直肠癌合并肝转移、肺转移的是，脑转移距离原发病通常间隔时间长，多数患者同时存在颅外转移的进展，既往已经过多线化疗，故缺少有效的药物治疗。近些年靶向治疗很大程度上改善了预后，并逐渐尝试应用于脑转移患者。