随着CAR-T代数的更迭，CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进，这一技术终于破冰，越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗，晚期实体肿瘤患者迎来暖春！
GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌
00年5月13日的《ChinaDaily》发布一则令人震撼人心的消息，由上海交通大医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。
这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际权威期刊《ClinicalCancerResearch（临床肿瘤研究）》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3+HCC的成年患者（Child-PughA）在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。
截止到年7月4日，共有13例患者接受了中位值为19.9×的CAR-GPC3T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。其中有例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、4.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为78天（39.7周）。
国内首个靶向Claudin18.的实体瘤CAR-T疗法Claudin18.(CLDN18.)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对Claudin18.的CAR-T细胞。ASCO年会上,CAR-Claudin18.T细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.CART细胞治疗1例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解；3例(胃腺癌例胰腺腺癌1例)部分缓解；5例病情稳定；例病情进展；总客观缓解率为33.3%。并且，CAR-Claudin18.T细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。间皮素的CAR-T治疗胰腺癌、卵巢癌间皮素为细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。宾夕法尼亚大学在年美国临床肿瘤学会上公布的间皮素CAR-T疗法最新结果显示，共有6名难治性转移性胰腺导管腺癌患者成功入组，并且所有患者都接受过次或更多次治疗。这些患者每周输注间皮素CART细胞3次，总共9次剂量。结果显示有名患者的稳定疾病，其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。因此，这种新型疗法在胰腺癌患者中是具有生物学活性，这项研究仍在临床进试验中。目前，国内也进行了大量的间皮素CAR-T临床研究，取得了初步成果，在小鼠实验中，接受新型间皮素CAR-T疗法的晚期卵巢癌小鼠的肿瘤出现快速消退。B7-H3“泛癌”CAR-T来自斯坦福医学院的Majzner教授团队研发了全新一代针对实体肿瘤的CAR-T疗法，这种特殊的CART细胞疗法之所以被誉为最有希望的疗法之一，是因为它靶向一种在很多实体肿瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些儿童癌症。他们筛选了例儿童肿瘤的标本进行检测。结果显示，84%的样本（肿瘤细胞）中都存在B7-H3。其中70%的样本中B7-H3的含量都非常高。包括尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。随后，Majzner教授跟他的团队通过基因编辑技术，形成了新一代CAR-T细胞——B7-H3CAR-T。紧接着，研究人员们就迫不及待的在小鼠身上展开了试验。他们将人体的肿瘤细胞移植到小鼠体内，形成多个儿童癌症的小鼠模型。并对这些小鼠模型分别进行B7-H3CAR-T细胞治疗和CD-19CAR-T的对照组。与对照组相比，B7-H3CAR-T明显抑制了小鼠肿瘤细胞的生长，大大延长了小鼠的生存期。经过治疗，实验组小鼠的存活率几乎达到了%！HERCAR-T挑战复发难治性横纹肌肉瘤00年7月15日国际权威杂志《NatureCommunications》中刊登了美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院儿科米纳克西·赫格德教授带头进行的采用HERCAR-T细胞免疫疗法治疗难治性骨髓转移性横纹肌肉瘤患儿的临床研究。
值得惊喜的是，在本研究中一名年仅7岁的复发难治性横纹肌肉瘤患儿采用HERCAR-T细胞免疫疗法治疗后，目前已经无癌生存了0个月，而且体内监测不到任何癌细胞！这名接受治疗的患儿在治疗前经过诊断发现其肿瘤已发生扩散，转移到肺部及骨髓，同时采用标准的化疗方案束手无策。而研究中采用的CAR-T细胞免疫疗法选择的靶点是HER，据临床研究表明，约有75%的肿瘤细胞都存在HER的表达，针对这一位点，构建了对应的针对HER的CAR-T细胞。在患者接受治疗后停药6个月后，其肿瘤复发，但再次输注CAR-T细胞后，其肿瘤再次被清除，而且额外采用派姆单抗可提高临床疗效。第四代CAR-T治疗黑色素瘤，扩增更快，杀伤更强近年来，第四代CAR-T细胞应运而生，和第三代CAR-T细胞相比，第四代CAR-T细胞疗法让CAR-T细胞可以拥有更多更强力的武器，而这也使得继第三代CAR-T细胞之后的4代CAR-T细胞疗法不再拘泥于“几代”的称呼，而更多的，是