本研究共纳入93例肿瘤（包括PB、sPNETs/CNS-PNETs和PPTID）纳入研究，将肿瘤的全基因组甲基化数据与例儿童脑肿瘤参考队列进行对照分析，有21例与其他肿瘤难以鉴别故被排除。其余肿瘤经过分析，共分成5个具有特定的拷贝数和突变特征的亚组，研究者将其命名为Group1（21例）、Group2（11例）、Group3（13例）、RB组（9例）和MYC组（18例）。
经拷贝数分析，各亚组的拷贝数改变具有以下特点：Group1常见7号染色体（chr7）和12号染色体（chr12）的重复（分别为24%、29%），以及16号染色体（chr16）和22号染色体长臂（chr22q）的缺失（分别为24%、29%）。其中，有14%的肿瘤存在5p13.3最小1.4Mb区域的缺失，该区域包含介导miRNA生物合成的DROSHA基因；Group2常见14q的缺失（82%），该区域包含miRNA内切酶基因DICER1。另外，Group2可见chr8（45%）、16（27%）、20（27%）的缺失；Group3未见特征性的拷贝数改变，较常见的改变为13q缺失（23%）；在RB亚组中，常见13q14.2大小为0.6Mb区域的缺失（5/9，56%），该区域包含RB1基因。其中有4例同时存在13q13.3大小为1.9Mb区域的重复，包含癌基因miR-17/92，既往在视网膜母细胞瘤中报道。该组也可见1q（33%）和6p（55%）的重复，以及chr16的缺失（78%）；在MYC亚组中，常见8q24.21大小为1.2Mb区域的重复（39%）或扩增（11%），该区域包含MYC基因，以及16q的缺失（44%）。2、根据miRNA生物合成相关基因改变、RB1缺失和MYC激活可对PB进行分组研究者对11例样本进行全外显子组测序，并对48个肿瘤和21个匹配的血液样本进行目标基因测序（DICER1、DROSHA、Dgcr8、XPO5、TARBP2、RB1和TP53）。结果显示，几乎仅有Group1和Group2中存在DROSHA（15）、DICER1（8）和Dgcr8（3）的相互独立、有害且功能丧失型突变。且大部分为新发现的突变。DICER1的截短突变发生于RNaseIIIb结构域之前或之内，而错义突变位于RNaseIIIb结构域和解旋酶结构域。DROSHA常见截短突变。值得注意的是，有5名患者存在种系DICER1突变，另有1名患者存在潜在致病性的DROSHA种系突变。另外，所有Group1和Group2肿瘤中，DICER1突变和Dgcr8突变均为致病性的体细胞突变或伴有拷贝数改变。综上，Group1和Group2肿瘤常见miRNA生物发生中的关键基因的突变或拷贝数改变（分别为62%和%）。研究者对10例Group3肿瘤进行了全外显子组和目标基因的测序，未发现上述目标基因的突变。全外显子组测序显示2例肿瘤存在KBTBD4的框内插入突变，有研究显示该突变是PPTID的一个遗传标志。但该组中的两例PPTID均不携带此突变。这两例肿瘤的Ki-67指数相对较低，与PPTID相似。另外，Group3肿瘤的Ki-67分数整体低于其他亚组（16.6%vs39.6%,p=0.）。在22例RB和MYC亚组肿瘤中，仅检出2例存在DICER1突变，且不存在拷贝数改变。RB亚组中有38%（3/8）肿瘤存在RB1的无义突变。有1例患者存在三侧性视网膜母细胞瘤（但未能进行种系突变检测）。在所有21例血液样本中未发现RB1种系突变。另外所有肿瘤及血液样本中均未发现TP53突变。图：接受积极治疗，按不同分子亚型患者的无事件生存（EFS）和总生存（OS）时间3、PB各亚组间的临床与病理学特征不同本研究中患者年龄从6个月至60岁，其中87%的患者小于等于18岁，28%的患者小于3岁。整体男女比例无差异，但RB组为1:3.5，MYC组为2.6:1。Group1-3组患者确诊中位年龄分别为：5.2岁、12.5岁和14岁，而RB组和MYC组分别为1.3岁和1.4岁。在54例可评估混着中，有21例存在转移，其中20例为M3/M4期，仅1例为M1期。Group2转移率最低（1/8，13%），Group3转移率最高（5/5，%）。
在72例患者中，有46例采取积极治疗并获得完整的治疗和预后信息。单因素分析显示，年龄小于3岁、转移性病灶、未接受前期放疗的患者的EFS和OS较差（放疗的OS无差异）。所有采取积极治疗的患者的5年EFS和OS分别为48.1%和65%。3岁及以上患者的5年EFS和OS分别为58.2%和77%，而3岁以下患者仅为18.2%和24.2%。局灶性疾病患者的5年EFS和OS分别为60.5%和78.7%，而转移性疾病患者的5年EFS和OS分别为29.4%和44.8%。接受前期放疗患者的5年EFS和OS分别为58.8%和71%，未接受患者的5年EFS和OS分别为10%和40%。接受常规剂量化疗或大剂量化疗（HDC），或手术切除程度与预后无显著相关性。另外，在小于3岁的患儿中，常规剂量化疗较HDC的EFS趋势较差，转移性疾病的OS较差，无其他负面预后因素。在大于3岁的患儿中，没有明显的负面预后因素。
肿瘤的遗传学特征也与预后相关，其中，Group2的5年EFS/OS均为%，而RB和MYC组5年EFS和OS最低。在所有患者中，存在16q缺失与16q正常的患者5年EFS分别为16.1%和63%（p=0.），5年OS分别为47.0%和72.4%（p=0.）。
图：PB各亚组临床特征和分子遗传学特征的示意图本研究首次发现PB可分为5个具有不同临床特征和分子遗传学改变的亚组。其中大龄儿童好发Group1和Group2存在miRNA生物合成相关基因改变，Group3可见于儿童和成人患者。上述三个亚组的预后相对较好。而18个月及以下的患儿好发RB和MYC亚组肿瘤，且预后较差。研究指出：年龄小于3岁、转移性疾病和肿瘤的分子分型与预后密切相关。本研究为后续针对特定分子遗传学背景的PB采取的辅助治疗新策略，包括对于低危亚组的减量治疗，以及高危亚组的创新疗法提供很好的借鉴。参考资料：BryanK.Lietal.Pineoblastomasegregatesintomolecularsub-groupswithdistinctclinico-pathologicfeatures:aRareBrainTumorConsortiumregistrystudy.ActaNeuropathologica()编译：赵赤
审校：张俊平
编译作者介绍赵赤医师，硕士研究生学历，毕业于首都医科大学“5+3”本硕连读临床医学专业。具备神经肿瘤外科及肿瘤分子生物学研究背景。
以第一作者身份发表核心期刊2篇。
审校专家介绍
姓名：张俊平
职称：主任医师、硕士生导师
职务：神经肿瘤化疗中心主任
出诊时间：周二上午、周四上午
门诊预约-
床位预约-
预约远程会诊-
张俊平主任助手
了解相关脑肿瘤诊疗知识、营养、康复指导，请